fbpx

Доставка средств местного применения с помощью лазерной обработки

Доставка лекарственного средства с помощью лазера: способ действия и использования в повседневной клинической практике

 

Stephan Alexander Braun, Holger Schrumpf, Bettina Alexandra Buhren, Bernhard Homey, Peter Arne Gerber

Департамент дерматологии, Университет Heinrich Heine , Düsseldorf, Germany

 

Резюме

Местное применение фармацевтических средств является основным принципом дерматологической терапии. Тем не менее, эффективная функция барьера кожи значительно снижает биологическую доступность большинства препаратов местного применения. Дробные абляционные лазеры представляют собой инновационную стратегию для преодоления эпидермального барьера стандартизированным, бесконтактным способом. Биодоступность местных средств может быть значительно улучшена с помощью лечения лазером. (LADD). В последние годы принцип LADD стал хорошо установленной методикой для различных дерматологических показаний. Здесь мы рассмотрим текущую литературу про LADD и нынешние потенциальные применения в будущем.

 

Введение

Местное применение лекарственных препаратов, является основным принципом дерматологической терапии. Тем не менее, биологическая доступность большинства препаратов для местного применения существенно уменьшает роговой слой, верхний слой кожи, который представляет собой эффективный барьер [1]. На самом деле, некоторые средства не проникают достаточно глубоко, чтобы достичь своих целевых структур [2]. Многие фармацевтические вещества являются слишком гидрофильными или слишком большими (> 500 кД), чтобы пронизывать роговой слой в соответствующих концентрациях, и, следовательно, должны быть введены в липосомы, или системно (рисунок 1а). В последние годы, обширное исследование было проведено на улучшение проникновения фармацевтических препаратов через кожный барьер с помощью различных методов[1]. Помимо химической модификации активных веществ или их транспортных средств, которые способны включать также физические процедуры, такие, как окклюзионное приложение (рисунок 1b), ионофорез, электропорация, или доставка лекарственного вещества при помощи ультразвука [1].

 

Дробные абляционные лазеры (AFXL) представляют собой инновационный метод, используемый для преодоления эпидермального барьера бесконтактно, под контролем, чтобы улучшить проникновение ранее применяемых местных средств с точки зрения лазерной при содействии доставки лекарственных средств (LADD). В данной статье представлен обзор текущих, а также потенциальных приложений будущего LADD.

Исходная информация

Лазерные системы, наиболее часто используемые в LADD включает эрбиевый лазер 2940-нм (Er: YAG) и 10600 нм CO2 лазер. Обе системы излучают свет в инфракрасном диапазоне и имеют максимальное поглощение, соответствующее их целевому хромофору воды. Длина волны Er: YAG-лазера поглощает примерно в тринадцать раз выше, чем у СО2-лазера, что приводит к очень быстрому испарению тканевой воды с более низкими тепловыми эффектами (холодная абляция).

Понятие аблятивной фракционной лазерной терапии (AFXL) было сначала описано Р. Р. Андерсоном и др. в 2004 году [3]. Использование микролинз призм или сканеров, фракционирование, абляция несколькими лазерными импульсами и микроимпульсами, расположенные в регулярной сетке. Когда эти микроимпульсы попадают в кожу, они создают вертикальные конусообразные каналы, известные как зоны микроабляции (MAZ) (рис. 1в) МАZ характеризуются шириной абляции (AW), глубиной абляции (AD) и прилегающие к ним зоны коагуляции, вызванные тепловыми лазерными эффектами (warm), которые выражены с помощью лазера СО2. Нужный AW и AT от МАZ может быть определен путем регулировки различных параметров обработки: стеки (количество доставленных импульсов) и флюенс (плотность энергии) [4]. Мосты здоровой кожи (обычно> 50%) сохраняются между отдельными МАZ, обеспечивая быстрое заживление ран и шрамов. По сравнению с обычной лазерной шлифовкой, время простоя пациентов значительно сокращается.

%d0%b0%d0%bf

Рисунок 1. Биодоступность местных применяемых веществ. Барьерная функция рогового слоя ограничивает биодоступность местного применения лекарственных средств

(А). Проникновение применяемых средств улучшается при помощи окклюзионных повязок (б). Дробные абляционные лазеры создают конусообразные микроканалы в коже (зоны микроабляции, MAZ). Впоследствии применяются местные средства, способные проникать через эти каналы, тем самым способствуя их накоплению в глубоких слоях кожи (доставка лекарственного средства с помощью лазера [LADD]) (с).

Применение местных средств сразу же после лечения AFXL, которое позволяет ввести активные вещества, для эффективного проникновения в роговой слой кожи через MAZ и все больше и больше накапливать их в коже, тем самым повышая их биологическую доступность (рисунок 1в).

 

В пробирке исследования показывают, что поглощенное количество используемых местных средств может быть увеличена за счет увеличения количества MAZ на единицу площади (плотность параметров обработки) [5]. Кроме того, некоторые исследования показали, что нарушение целостности рогового слоя является ключевым механизмом для эффективного проникновения, и что MAZ уходящий вглубь дермы в дальнейшем не улучшает биологическую доступность применяемых средств [6, 7]. Для того, чтобы избежать возможные побочные эффекты, мы рекомендуем регулировать настройку параметров обработки (fluence, плотность излучения, низкая), для абляции только поверхностного слоя эпидермиса.

 

Недавние исследования показали, что неаблятивные дробные лазерные системы (NAFXL) также могут быть использованы для LADD [8]. В повседневной клинической практике, NAFXL используется для лечения рубцов и для омоложения кожи. Было высказано предположение, что NAFXL, такое как дробное лечение лазером эрбий 1,550 нм, вызывает тепловое повреждение в более глубоких слоях кожи без значительного разрушения рогового слоя. Генерируя фотомеханическую волну, межклеточные пространства расширяются, таким образом, временно ухудшая целостность рогового слоя.

Фотодинамическая терапия

На сегодняшний день понятие LADD лучше всех было создано в контексте фотодинамической терапии (PDT), где оно также упоминается как Laser-PDT или Power-PDT. Способ действия ФДТ характеризуется поколением цитостатических активных форм кислорода (ROS) путем фотофизический активации протопорфирина IX (ПП IX). Последний образуется в качестве промежуточного продукта синтеза гемоглобина в клетках-мишенях ниже местного применения 5-аминолевулиновой кислоты (ALA) или 5-аминолевулиновой кислоты сложного метилового эфира (MAL). Показания к ФДТ диапазоне от кожных новообразований, таких как старческий кератоз (AKS) и базально-клеточный рак (SBCC) к акне и косметическим процедурам [911]. Тем не менее, проникновение ALA и MAL является весьма ограниченным даже при терапевтически соответствующей концентрации ПП IX практически не достигается при поражении толще, чем 1 мм [2]. Естественные эксперименты на свиной коже показали 7,3-кратное увеличение ALA биодоступности с использованием AFXL [12]. Флуоресцентные изображения пациентов с AFXL перед нанесением MAL также показывают гораздо более однородное распределение ПП IX по сравнению с необработанной кожей [13].

Наши собственные исследования подтвердили эти наблюдения. В индивидуальной терапевтической попытке, мы определили различные области лечения на нижней части ноги 58-летней пациентки с широко распространенной активной опухолью и множественными клинически видимыми AKs (рис 2AD), сравнивая обычный ответ MAL-PDT до того, что после предварительного фракционного СО2-лазера лечения и микропункции. Последний метод включает в себя специализированную прокатку или штамповку устройства, которая создает небольшое отверстие в верхних слоях кожи, что приводит к ухудшению кожного барьера. В контексте фотодинамической диагностики (PDD), обе лазерные системы, а также применение приложения MAL показали заметное улучшение, с точки зрения MAL биодоступности после инкубационного периода продолжительностью в три часа (Рисунок 2EH). Самый сильный отклик на сегодняшний день наблюдался с (I) помощью лазера, а затем (II) приложения MAL с последующим прошиванием, (III) с последующим прошиванием применением MAL, и наконец (IV) обычного приложения MAL. Увеличение биодоступности впоследствии привело к более выраженному воспалению на ответ на PDT (Actilite °, Galderma, общая доза 37 Дж / см²) после четырех дней (рис 2jm).

%d0%b2

Рисунок 2. Сравнение биологической доступности 5-аминолевулиновой кислоты, сложного метилового эфира (MAL) после фракционной лазерной обработки и микропункции. Актиническое поле опухоли с несколькими старческими кератоами (AKS) на нижней части ноги 58-летней женщины. Сравнение биологической доступности MAL (Metvix ®, GALDERMA) и клинического течения после традиционной фотодинамической терапии (PDT, Actilite®, Galderma, общая доза 37J / см²) (а, е, к), дробная абляция с помощью лазера PDT (AFXL- PDT, мощность PDT; Multipulse СО2-лазер, Asclepion Laser Technologies; мощность: 6 Вт, время выдержки: 500 мкс) (B, F, K), Microneedling (MYM Dermapen®, глубина 0,5 мм), с последующим применением MAL (с, г, л), а также применение MAL с последующим Microneedling (д, ч, м). Клинические результаты до терапии (а-д), о чем свидетельствует фотодинамическая диагностика (ПТД) (е-ч), а на 4-й день после PDT (J-м). После трех часов окклюзионного применения, ДДП показывает повышенную флуоресценцию с точки зрения улучшенной биодоступности MAL в лазере, а также микропункция обработанной области. Самая сильная и наиболее однородная реакция наблюдается после того, как с помощью лазера приложения (F), а затем (II) применения MAL и последующей пункцией (h) и (III) пункция с последующим применением MAL (г), и, наконец, (IV ) после того, как обычное приложение MAL (е). Большая биологическая доступность привела к более выраженной PDT-индуцированной воспалительной реакции.

 

Несколько исследований подтвердили, что биодоступность и более однородное распределение ALA / MAL после фракционной лазерной обработки приводит к увеличению эффективности фотодинамической терапии в лечении AKs [13Ð17]. В самом крупном рандомизированном исследовании до настоящего времени, Choi и др. лечение 93 больных с ороговевшей опухолью (AKS Olsen сорта IÐIII) на лице и волосистой части головы, используя обычную MAL-PDT (с инкубационным периодом 3 часа), а также комбинированной терапией, состоящей из AFXL (Er: YAG лазер) и MAL -PDT (AFXL-PDT). Группа AFXL-ФДТ была разделена на две подгруппы: одна с инкубационным периодом два часа (2h-AFXL-PDT); с другой стороны, с инкубационным периодом три часа (3h-AFXL-PDT). Через три месяца, группа 3h-AFXL-PDT показала полную клиническую скорость отклика 91,7%, по сравнению с 76,8% с 2h-AFXL-PDT и 65,6% с обычным 3h-MAL-PDT. Эти существенные различия продолжали сохраняться после двенадцати месяцев периода наблюдения (3h-AFXL-PDT: 84,8% по сравнению с MAL-PDT:51,1%). При этом наблюдались наибольшие различия в клинической подгруппе пациентов с гипертрофической AKs (Olsen класса III), с полным уровнем лечения после трех месяцев 76% для группы 3h-AFXL-PDT по сравнению с 43,8% в группе с 2h-AFXL-PDT и 37,5% в группе MAL-PDT.

 

Разница между 2h-AFXL-PDT и MAL-PDT не была значительной; таким образом, более короткие периоды инкубации, предложенные другими исследованиями, в настоящее время не рекомендуется для гипертрофических поражений [16]. В другом меньшем экспериментальном исследовании, Helsing и др. описали заметно более широкий отклик тугоплавких AKs и бородавкоподобных повреждений, на руках у десяти пациентов после трансплантации органов, чтобы AFXL-PDT по сравнению с абляцией СО2-лазером [17]. Вышеупомянутые исследования показывают, что AFXL-PDT превосходит обычное ФДТ, особенно при лечении гипертрофического гиперкератоза (Olsen Гра-де-IIÐIII) и тугоплавких AKs на тыльной стороне рук и ног. Кроме того, недавно опубликованное исследование показало, что, по сравнению с обычным MAL-PDT, AFXL-PDT также предлагает значительное преимущество при лечении актиничного хейлита [18].

Тем не менее, повышенная эффективность комбинированной терапии ассоциируется с большей частотой и тяжестью ФДТ побочных эффектов, таких как воспалительные процессы эритемы и корок, а также увеличение интенсивности боли. На этом фоне, Togsverd-Bo и др. показали, что эффективность естественного дневного света PDT (NDL-PDT) у реципиентов после трансплантации органов может быть значительно повышена путем предварительной обработки AFXL [19]. Непрерывная активация и, следовательно, более мягкая реакция ФДТ в течение нескольких часов, в течение NDL-PDT, и имеет то преимущество, что значительно снижает интенсивность боли. Неаблативная дробная лазерной терапия, связанная с меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с AFXL, также было показано, что приводит к повышенному потреблению АЛК [8]. Связано ли это с большей эффективностью при лечении AKs еще не изучены.

Учитывая низкую глубину ALA и MAL проникновения, эффективность ФДТ при лечении более толстых поражений, таких как шаровидная базально-клеточная карцинома (NBCC), заметно снижается. Поэтому следует использовать только в исключительных случаях и когда есть недвусмысленное указание. В этом контексте, Lip-PERT и др. изучали эффективность AFXL-PDT в NBCC [20]. Они первоначально обрабатывают 56 nBCCs лазерной абляции. AFXL-ФДТ через три недели достиг гистологически подтвержденный процент  эффективности лечения более чем на 90%. В более позднем исследовании, Haak и др. обрабатывают 32 nBCCs лица с выскабливанием и последующей ФДТ и AFXL-PDT [21]. Через три месяца, 100% от nBCCs, которые были обработаны с комбинированной терапией показали полное клиническое разрешение, по сравнению с 88%, традиционно обработанных опухолей. Последующие двенадцать месяцев после того, как показали аналогичные показатели эффективности лечения 65% против 56%.

Следовательно, AFXL-ФДТ не дает никаких преимуществ по сравнению с обычными PDT в этой индикации. В лучшем случае, эти исходные данные свидетельствуют о том, что при использовании AFXL более глубоко проникающие опухоли также реагируют на PDT. Определены оптимальные параметры, по-видимому еще не найдены для этого указания. В нашей клинической практике мы используем ни обычные, ни PDT AFXL-PDT в лечении nBCCs; вместо этого, мы предпочитаем микроскопическое управление под руководством хирургии.

Kim и др. успешно лечили десять пациентов с болезнью BowenÕs с помощью фракционного СО2 лазера и применением MAL только 70 минут [22], в результате полного клинического излечения 90% после четырех сессий.

Помимо онкологических показаний, было экспериментальное исследование, описывающее успешное использование AFXL-ФДТ в лечении околоногтевых бородавок [23]. Авторы сообщают, полные показатели эффективности лечения 90% обработанных поражений после того, как в среднем 2,2 сеансов, на сегодняшний день не удалось воспроизвести это в рутинной клинической практике.

Ingenol mebutate

Ingenol mebutate (IM) является извлеченным активным веществом молочая огородного, который применяется в виде лечебного геля AKs [24]. В то время он используется в концентрации 150 мкг / г в области головы (в течение трех дней), AKs туловище и конечности обрабатывают с гораздо более высокой концентрацией 500 мкг / г (в течение двух дней). В пробирке данные показывают, что IM быстро распространяет внутрь подкожного слоя, однако, концентрации являются низкими [25, 26]. Кожная биологическая доступность IM может быть заметно увеличена на AFXL терапии [25]. Наша собственная группа смогла продемонстрировать, что комбинированная терапия, состоящая из результатов AFXL и результатами воспалительного гиперкератоза, непокорных AKs на руках и ногах, могут быть успешно вылечены (рис 3aÐc) [27]. Подобно PDT, комбинированная терапия может также сократить продолжительность лечения от трех дней до одной сессии [28]. Будущие исследования могут также рассмотреть вопрос о том, может ли глубокое проникновение IM, вызванное лазерной предварительной обработки расширить спектр показаний для включения более глубокого проникновения в опухоль кожи, таких как плоскоклеточный рак.

5-фторурацил

В дерматологии, цитостатический агент 5-фторурацил (5-ФУ), используется в рецептурах крема для лечения без пигментного рака кожи. Диффузионные эксперименты показывают, что обычная абляция рогового слоя мышиной кожи с использованием фракционного Er: YAG лазера результаты в 53- до 156-кратного увеличения в трансдермальных 5-ФУ проникновение [29]. В недавно опубликованном, неконтролируемом экспериментальном исследовании, Nguyen и др. Обработанные 30 поверхностных базальных клеток (sBCCs) и монолитного плоскоклеточного, после лечения была заметно увеличена воспалительная реакция в тех областях, которые были обработаны комбинированной терапией (б). Большинство AKs обработанных LAAD были вылечены, с появлением новой здоровой кожи(с).

%d1%8f

Рисунок 3. Увеличение воспалительного ответа, вызванного ingenol mebutate после аблятивной фракционной лазерной обработки. Лечение ороговевшего поля на правой ноге 62-летней женщины с помощью ingenol mebutate (Picato®, Leo Pharma) 500 мкг / г в течение двух дней подряд. Клинически заметный старческий кератоз (AKS) был предварительно обработан дробным Er: YAG лазером (MCL 31 Dermablate®, Asclepion Laser Technologies, размер пятна: 350 мкм; плотность: 10%; общий: 42 Дж / см 2) (а ).

Карцинома (ISCCS) на туловище и конечностях с дробным СО2-лазером.  Вслед за окклюзионной обработкой 5-FU крем (5%) в течение семи дней [30]. Гистологические показатели эффективности лечения после четырех до восьми недель были 87% для ISCCS и 71% для sBCCs. Более крупные исследования, показали эффективность лечения с использованием обычного лечения четыре недели длиной 5-ФУ Приблизительно 67% (ISCCS) и 88% (sBCCs) после трех месяцев [31, 32]. Будущие контролируемые исследования покажут, могут ли продолжительность лечения и эффективность 5-ФУ улучшена за счет окклюзионной 5-ФУ AFXL терапии.

Помимо лечения рака кожи, Waibel и др. описали снижение объема келоидных рубцов с использованием LADD 5-ФУ крем [33].

Кортикостероиды

В литературе AFXL, а также интралезиональное лечение кортикостероидами (суспензия кристаллов) описаны терапевтические возможности для гипертрофических и келоидных рубцов [34, 35]. В случае серии, Waibel и др. оба метода в сочетании и обработали 15 пациентов с гипертрофическими рубцами с использованием AFXL CO2 с последующим местным применением триамцинолона ацетонид суспензии [36]. Процедура, которая повторяется три-четыре раза в два или каждые три месяца. Через шесть месяцев после завершения лечения, было заметное улучшение рубцов по отношению к гипертрофии, дисхромии и текстуры. Французская исследовательская группа, получавшая 23 резистентные терапии на келоиды с недельными интервалами с Er: YAG AFXL и последующего окклюзионного применения крема бетаметазон[37]. В среднем, они выполнили девять сессий, что привело к 50% клиническому улучшению.

В экспериментальном исследовании, два пациента с очаговой алопецией были обработаны AFXL и CO2 с последующим применением триамцинолона ацетонида с ультразвуковым содействием, в результате полный ответ обрабатываемой области после одной единственной сессии [38].

Витамины

Влияние витамина С и Е, распространяющиеся в контексте лечения УФ-индуцированного старения кожи включают защиту кожи от негативного воздействия УФ-излучения (антиоксидантное действие), а также индукции коллагена неогенеза [39, 40]. В 2003 году Ли и др. показали что местное применение витамина С способствовало заметному улучшению за счет предварительной обработки с nonfractional Er: YAG и СО2 лазеров, а также дермаобразии [41]. В исследовании разделенного лица варианты лечения для УФ-индуцированного старения кожи, Треллес и др. рассмотрели 14 пациентов, которые лечились с помощью обычных CO2 AFXL шлифовкой на одной стороне лица и лечение CO2 AFXL перед ультразвуком при содействии крема с витаминами С и Е на другой [42]. С помощью фотографий дерматологи оценивают результаты слепым методом, и по визуальной аналоговой шкале после того, как одного, двух и шесть месяцев. По завершении исследования, лицо обработанное AFXL и витаминами показали значительное снижение линий на 79%, по сравнению с 69% на стороне лица, леченных только AFXL.

Тимолол

Открытие эффекта системных бета-блокаторов (пропранолол) , эволюция инфантильной гемангиомы (IH) , революция в лечении этого сложного педиатрического / дерматологические состояния [43]. Самые последние данные, полученные из контролируемых исследований в настоящее время показывают, что местная терапия с каплями тимолол , могут быть успешно использованы для поверхностной обработки IH [44]. В то время как местная терапия обеспечивает улучшенный побочный эффект

по сравнению с системной терапией, как правило, ограничивается поверхностным проникновением IH. В экспериментальном исследовании, Ma и др. исследовали показатель глубины IH на ответ локального применения бета-блокаторов AFXL с предварительной обработкой. Девять пациентов с глубиной IH от одного до шести с СО2-AFXL и применение глазных капель тимолол (0,5%) от четырех до пять раз в день. Эта процедура повторялась с недельным интервалом в течение среднего периода 14 недель. До начала лечения и через три месяца после последней сессии, повреждения были оценены с помощью активности гемангиомы. На окончательной консультации, 44,4% пациентов показали улучшение более чем на 75%, при этом 44,4% выставляется по крайней мере, 50-75% улучшение. Учитывая отсутствие контроля наряду с часто наблюдаемой спонтанной регрессии IH, срок действия данного экспериментального исследования ограничен. Здесь также необходимы дальнейшие исследования.

Анестетики

Биодоступность кожного поглощения с трансдермальным лидокаином может быть заметно увеличена на AFXL [45]. Клинически показано, что боль, вызванная введением иглы может быть уменьшена с помощью комбинации AFXL и лидокаина [46, 47]. Юн и др. провели исследование (12 пациентов) по актуальному обезболиванию с классической шлифовкой лица Er: YAG. В то время как одна сторона лица была лишь предварительно обработана кремом лидокаина течение 60 минут, другая сторона была подвергнута предварительной лазерной обработке (тот же инкубационный период) [48]. Два цикла лечения шлифовки лица были выполнены, а интенсивность боли оценивали с помощью визуальной аналоговой шкалы. В то время как 72% (среднее значение: 2,86 VAS) пациентов до сих пор терпели боль в предварительно обработанной области во время первого цикла, только 58% делали это во время второго цикла (среднее значение VAS: 4.77). Тем не менее, все люди показали значительное снижение боли на стороне лица, которая получила комбинированное лечение по сравнению с той стороны, которая была только предварительно обработана анестетиком.

Другие фармацевтические средства

Помимо указанных выше веществ, эксперименты в пробирке с другими фармацевтическими средствами, также продемонстрировали повышенную внутри- и / или чрескожную биодоступность после абляционной лазерной терапии. В 2014 году исследование, Ли и др. показали, что LAAD удалось улучшить кожную биодоступность миноксидилом и diphencyprone (DCP) [49]. Эти средства предлагают интересный подход к разработке новых терапевтических концепций для волосяных кожных расстройств, таких как очаговая алопеция. В более старом исследовании, начиная с 2008 года, описано проникновение метотрексата (МТХ) через обнаженную кожу, обработанной Er: YAG лазером в диффузионной камере была увеличена до 80 раз [50].

Лазерная помощь МТХ доставки может представлять новый, эффективный вариант местного лечения со снижением системных побочных эффектов. Другим интересным подходом является использование LADD в контексте вакцинации. По сравнению с классической вакцинаций путем подкожной инъекции, введение вакцины с использованием LADD не только обещает меньше боли, но также потенциально большую эффективность, учитывая более прямой доступ к антигенпрезентирующим клеткам в коже, которые отвечают за иммунный ответ. То же самое относится и к специфической иммунотерапии, с целью сокращения сроков снижения чувствительности. Исходные данные модели уже доступны [51, 52].

В другом исследовании, в пробирке, Bachav и др. показали, лазерная абляция Er: YAG может увеличить чрескожное проникновение диклофенака до 13 раз [53]. Возможные показания к LADD диклофенака может включать лечение ревматических заболеваний, таких как ревматоидный артрит, возможно, избежать желудочно-кишечные побочные эффекты, часто наблюдаемые после диклофенака. Кроме того, эффективность геля диклофенака / гиалуроновой кислоты в лечении actinicfield cancerization также может быть увеличена путем LADD.

Следовательно, мощное средство для лечения actinicfield cancerization может стать интересным предметом будущих исследований [54].

Кроме того, успешное лечение периорбитальных морщин, используя комбинацию AFXL и местное применении (не вводили) раствора ботулинического токсина также сообщалось [33].

Клеточная терапия

Согласно последним исследованиям, не только наркотики, но и клетки тоже могут быть доставлены в кожу AFXL по предварительной обработке. Waibel и Badiavas показали, что стволовые клетки костного мозга могут быть успешно введены иммуносупрессией через обработанную лазером кожу [33]. В другом экспериментальном исследовании, Oni и др. описали успешную трансдермальную доставку адипоцито стволовых клеток с использованием фракционной обработки лазером Er: YAG (свиная кожа) [55]. В будущем подобные методы могут, например, использоваться в контексте заживления ран.

Потенциальные риски и ограничения

При правильном использовании, скорость побочных эффектов и осложнений AFXL низка [56]. Тем не менее, в контексте AFXL в комбинации с применением местных средств, необходимо иметь в виду, что связанное с этим увеличение кожной биоустойчивости этих веществ также может увеличить риск возникновения осложнений. Особенно это относится к тем случаям, препараты такие, как ALA, MAL, 5-ФУ или IM, сами по себе способны вызвать кожные воспалительные реакции НИСО. Например, один из наших пациентов разработал обширную хроническую эрозию после Axfl-PDT на коже головы, которая впоследствии была инфицировна золотистым стафилококком (рисунок 4). Рана в конце концов зажила после нескольких недель местного лечения с использованием комбинации фузидиевой кислоты и бетаметазона. Подобные случаи нарушения заживления ран, однако, также были описаны после единственной местной терапии с имиквимодом и диклофенаком без предварительного лазерного лечения [57]. Слишком глубокое проникновение активных веществ также может привести к неблагоприятным последствиям. Например, в исследовании по лечению гипертрофических рубцов с AFXL, ультразвук и местные кортикостероиды, у некоторых пациентов появились атрофические рубцы [58].

%d0%b4

Рисунок 4. Недостаточное заживление ран после лазерной фотодинамической терапии (AFXL-PDT, Power-PDT). Эрозии и экскориации с геморрагическим и фибринозными корками на коже головы 83-летнего пациента 21 дней после AFXL-PDT (Er: YAG-лазер; MCL 31 Dermablate®, Asclepion Laser Technologies, размер пятна: 350 мкм, плотность : 10%; общая плотность энергии: 42 Дж / см 2).

Кроме того, следует отметить, что агрессивные настройки лазера (в том числе высокий флюенс) может привести к MAZ, которые проходят в дерму или за его пределами. Местные применяемые препараты могут, таким образом, непосредственно достигать капиллярной системы сосудов через МАZ. Препараты, безопасность которых, как правило, оценивается только в отношении местного применения, возможно, также имеют системные эффекты. В связи с этим, наблюдается клинический случай пациента, у которого токсичные уровни сыворотки лидокаина с соответствующими клиническими симптомами произошли после комбинированного лечения с AFXL и 30% геля лидокаина [59].

Выводы и перспективы

Недавние исследования показали, что LADD позволяет значительному увеличению дермальной биодоступности благодаря фармацевтическим веществам. Большая терапевтическая эффективность на сегодняшний день была продемонстрирована для AFXL-ФДТ в лечении опухоли. Учитывая частое отсутствие контроля, достоверность представленного случая экспериментального исследования на других лекарствах или указаний все еще слишком низка. Результаты, однако, являются перспективными, и более крупные контролируемые исследования необходимы для дальнейшей оценки эффективности LADD. Кроме того, качество и обработка параметров лазера, а также воздействие транспортных средств, поставляемых препаратов должны быть изучены более подробно [60]. Можно с уверенностью ожидать, что LADD в обозримом будущем станет твердо установленным в качестве нового метода терапии в повседневной дерматологической практике.

Конфликт интересов

П. А. Гербер служил в качестве исследователя, консультанта в консультативных советах для Galderma. Он получил гонорар, путешествия и научное финансирование. С. А. Браун и П. А. Гербер служили в качестве исследователей и консультантов для Leo Pharma и получили финансирование научных исследований и поддержку. С. А. Браун получил Honora-RIA для участия в консультативных советах от LEO Pharma. B. Homey служил следователем, консультантом в советах для Galderma. Б. А. Buhren и Х. Schrumpf не имеют конфликт интересов.

 

Адрес корреспонденции

40225 Düsseldorf

Germany

E-mail: peterarne.gerber@med.uni-duesseldorf.de